我們可能會認(rèn)為自己是靜態(tài)的生物，但實際上我們機體的細(xì)胞處于持續(xù)的流動之中，機體皮膚和腸道的外層組織每隔幾周都會被替換，紅細(xì)胞在替換之前都會在機體中循環(huán)大約100天，而肝臟和脂肪細(xì)胞往往壽命較長，每一個肝臟細(xì)胞都可以生存超過1年時間，而脂肪細(xì)胞的平均壽命為10年，在我們一生過程中這些細(xì)胞會反復(fù)地替換更新，在個體正常的一生中有大約一半的心臟細(xì)胞都會被替換；當(dāng)健康組織因受傷而缺失時，新生細(xì)胞就會去修補這些損傷，那么正常的細(xì)胞更新和器官平衡的生物學(xué)過程到底是怎樣的？機體損傷后是什么控制著機體的損傷修復(fù)？等等一系列問題都是再生醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域所要研究的重點問題。
近半個世紀(jì)以來，科學(xué)家們都知道干細(xì)胞是我們機體中至關(guān)重要的成員，干細(xì)胞可以自我更新來維持其數(shù)量恒定并且不斷分化為特殊類型的細(xì)胞，進而組裝形成機體的組織和器官，這些新生的器官和組織對于機體壓力或損傷后的修復(fù)非常重要；研究者認(rèn)為，再生醫(yī)學(xué)研究的zui終目的就是利用干細(xì)胞的再生潛能來治療或治愈多種疾病。盡管當(dāng)前研究人員在理解這些多能干細(xì)胞的潛能上取得了巨大進步，但實際上我們距離可以治愈疾病還相差甚遠，其中一個原因就是研究并不能夠充分考慮并且揭示干細(xì)胞周圍生物環(huán)境的變化情況。
很多年來，干細(xì)胞生物學(xué)家都將目光聚焦于研究干細(xì)胞的本質(zhì)屬性，以此來探究為何干細(xì)胞具有再生能力且可以分化成為一系列不同類型的細(xì)胞，隨著研究者逐漸發(fā)現(xiàn)一系列對干細(xì)胞多能性非常重要的基因和蛋白時，他們卻忽視了干細(xì)胞所處的生境（干細(xì)胞微環(huán)境），但附近的細(xì)胞、分泌蛋白、細(xì)胞外基質(zhì)、循環(huán)代謝信號比如氧氣和葡萄糖、多種物理參數(shù)比如剪應(yīng)力和組織強度都會影響干細(xì)胞的行為。
其中的一項研究例子就是研究者發(fā)現(xiàn)，哺乳動物干細(xì)胞環(huán)境實際上是腸道的干細(xì)胞生境，由于腸道干細(xì)胞具有快速的細(xì)胞分裂效率及快速的遷移速度，因此小腸上皮組織是機體中zui快速的自我更新組織，但如果沒有帕內(nèi)特細(xì)胞（Paneth cells）的幫忙，該系統(tǒng)似乎并不會正常工作，帕內(nèi)特細(xì)胞是腸道干細(xì)胞產(chǎn)生的四種類型細(xì)胞中的一種，其處于干細(xì)胞生境中，并且可以分泌必要的蛋白質(zhì)來促進腸道干細(xì)胞的生長，帕內(nèi)特細(xì)胞的遺傳失活可以引發(fā)腸道干細(xì)胞總量的降低。
除了生境中的特殊細(xì)胞，干細(xì)胞還會有規(guī)律地同機體中運動擴散的免疫細(xì)胞“*”相互作用，從傳統(tǒng)角度來講免疫系統(tǒng)被認(rèn)為是機體抵御病原體入侵的zui主要的防線，如今科學(xué)家們認(rèn)為免疫系統(tǒng)對于組織恒定和組織愈合非常必要，甚至是在感染不存在的情況下依然如此，研究者認(rèn)為，多種免疫細(xì)胞可以幫助控制干細(xì)胞的行為。免疫細(xì)胞在干細(xì)胞生境中所扮演的具體角色要視情況而定，是否巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞可以確保自我平衡、促進組織再生或介導(dǎo)形成組織修復(fù)，這依賴于不同物種及其發(fā)育階段。免疫細(xì)胞所分泌的分子及其對再生的效應(yīng)同樣會發(fā)生改變，而這也依賴于有機體和組織的不同。在某些癌癥中，免疫細(xì)胞甚至?xí)蜋C體對抗，從而促進癌癥的生長和擴散；因此理解免疫系統(tǒng)在干細(xì)胞生物學(xué)中的角色可以幫助臨床醫(yī)生和科學(xué)家們更好地理解機體損傷的反應(yīng)或機體穩(wěn)態(tài)失衡的原因，同樣對于開發(fā)新型干細(xì)胞療法來治療多種疾病也會提供新的線索和思路。
如何維持自我平衡
大腦也可以以來免疫細(xì)胞來調(diào)節(jié)正常細(xì)胞的更替，但曾經(jīng)研究者認(rèn)為這只會在哺乳動物胚胎發(fā)育和階段發(fā)生，如今研究者認(rèn)為神經(jīng)發(fā)生在成年后海馬體的齒狀回和側(cè)腦室的室下區(qū)域都會發(fā)生，這兩個大腦結(jié)構(gòu)是神經(jīng)干細(xì)胞的寄居地，對調(diào)節(jié)成年機體神經(jīng)發(fā)生的細(xì)胞機制進行調(diào)查后，研究者發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞在海馬體依賴的學(xué)習(xí)和記憶功能的發(fā)揮上扮演著重要角色。在多種組織中對于機體穩(wěn)態(tài)非常重要的一部分就是分化細(xì)胞類型的不斷替換和補充，如今研究者們發(fā)現(xiàn)，位于干細(xì)胞生境中的免疫細(xì)胞對于該過程非常重要，比如骨髓中的特殊巨噬細(xì)胞就可以同成紅血細(xì)胞保持著直接接觸的關(guān)系，一旦缺失這種細(xì)胞間的接觸，成紅血細(xì)胞就不會正常發(fā)育成熟，而且也不會重新注入到血液中形成新的紅細(xì)胞，同樣這種缺失也會導(dǎo)致再生障礙性貧血的發(fā)生。
在青春期期間免疫細(xì)胞對于個體的發(fā)育至關(guān)重要，在青春期開始階段，卵巢激素會刺激導(dǎo)管結(jié)構(gòu)的分叉及延伸，與此同時不同的免疫細(xì)胞，比如肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞都會遷移到導(dǎo)管周圍的區(qū)域，而且對小鼠機體肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的遺傳學(xué)和藥理學(xué)干擾結(jié)果都表明，青春期發(fā)育期間，這些免疫細(xì)胞對于正常的導(dǎo)管分叉和增殖延伸都非常重要；肥大細(xì)胞可以分泌降解蛋白的絲氨酸蛋白酶，這些酶類對于發(fā)育中導(dǎo)管周圍膠原纖維的破碎和在組裝都非常重要。
研究者認(rèn)為，對于骨髓、及大腦的深入研究會發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞的免疫生境在維持機體器官穩(wěn)態(tài)平衡的過程中扮演著重要角色，在正常狀況下，其可以在細(xì)胞過剩及之間建立一種穩(wěn)定的平衡狀態(tài)，但一旦這種平衡被打破后會發(fā)生什么，研究者并不清楚。
如何應(yīng)對傷害？
來自魏茨曼科學(xué)研究學(xué)院的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，嚙齒類動物的海馬體神經(jīng)再生和T細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞的募集之間存在直接的關(guān)聯(lián)，從另一方面將，免疫缺陷的小鼠往往會表現(xiàn)出海馬體神經(jīng)再生的損傷表現(xiàn)，而這會導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)較差的空間學(xué)習(xí)和記憶任務(wù)處理能力。目前研究人員并不清楚在海馬體神經(jīng)再生期間免疫細(xì)胞如何影響神經(jīng)干細(xì)胞生境，然而由于僅有一部分新生神經(jīng)元可以整合入海馬體的回路中，因此大部分的細(xì)胞都會經(jīng)歷細(xì)胞凋亡的過程，研究者認(rèn)為，小膠質(zhì)細(xì)胞可以通過快速吞噬凋亡的新生神經(jīng)元細(xì)胞來對海馬體神經(jīng)再生進行塑形。
名為嗜酸細(xì)胞的循環(huán)免疫細(xì)胞可以指導(dǎo)纖維/脂肪形成祖細(xì)胞（FAPs）產(chǎn)生成纖維細(xì)胞和可以堆積形成膠原的脂肪細(xì)胞，并且分泌生長因子來支持肌肉纖維再生；同時T細(xì)胞還會分泌雙向調(diào)節(jié)因子來指導(dǎo)衛(wèi)星細(xì)胞分化成為新生的肌肉細(xì)胞并且替代缺失的肌肉纖維組織。當(dāng)然，免疫細(xì)胞和干細(xì)胞之間的相互作用并不于骨骼肌，這種現(xiàn)象在小鼠的許多器官中都能夠觀察到，比如在慢性肝損傷期間，巨噬細(xì)胞會分泌一種名為Wnt3a的蛋白，該蛋白會驅(qū)動局部的肝臟干細(xì)胞分化成為成熟的肝細(xì)胞。
研究者指出，基于很多研究結(jié)論，機體中免疫細(xì)胞是干細(xì)胞生境中的重要組分，而這在損傷誘導(dǎo)的組織再生過程中扮演著重要的角色；從理論上來講，靶向作用特定的免疫細(xì)胞就可以促進機體組織愈合，然而每一種免疫細(xì)胞群體中的多樣性及異質(zhì)性使得研究者們很難開發(fā)出有效的療法，因此后期研究人員需要進行更多深入的研究來幫助區(qū)分免疫細(xì)胞亞群，并且?guī)椭斫獾降啄姆N細(xì)胞可以被靶向作用來對損傷的組織產(chǎn)生修復(fù)效應(yīng)。
干細(xì)胞在疾病中的應(yīng)用
免疫細(xì)胞和干細(xì)胞之間的“通訊”并不總是在機體中很好地發(fā)揮作用，有時候細(xì)胞間的相互作用會導(dǎo)致纖維化和器官衰竭的發(fā)生，在接近患杜氏肌營養(yǎng)不良的慢性肌肉損傷的小鼠模型中會出現(xiàn)免疫細(xì)胞的滲入及纖維脂肪形成祖細(xì)胞活性異常延伸現(xiàn)象，同時小鼠模型機體中衛(wèi)星干細(xì)胞的再生能力也會減少，這些異常都是由于肌營養(yǎng)不良蛋白基因的缺陷所引發(fā)，zui終就會導(dǎo)致膠原過度沉積和分裂。
去年來自英屬哥倫比亞的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，在健康肌肉的再生過程中，急性損傷三天后，纖維脂肪形成祖細(xì)胞(FAP)的數(shù)量會明顯增加，但在第五天時細(xì)胞的數(shù)量就會快速恢復(fù)至受傷前的水平；結(jié)果表明，巨噬細(xì)胞可以直接引發(fā)FAP數(shù)量的快速下降，而免疫細(xì)胞分泌的TNF則可以結(jié)合FAPs并且給其發(fā)送信號使其經(jīng)歷細(xì)胞凋亡。
當(dāng)免疫細(xì)胞開始通過同癌癥干細(xì)胞相互作用支持腫瘤的生存和轉(zhuǎn)移時，這時候免疫細(xì)胞就開始變得極度危險，許多傳統(tǒng)的癌癥化療方法都會有差別地殺滅處于活性狀態(tài)正在分裂的癌癥干細(xì)胞及其子代細(xì)胞，但這些療法似乎對于分裂緩慢的癌癥干細(xì)胞并無作用，這就會導(dǎo)致癌癥患者的疾病復(fù)發(fā)甚至疾病轉(zhuǎn)移；如今科學(xué)家們正在通過研究來理解并且靶向作用癌癥干細(xì)胞，更有意思的是研究者或許會以機體自身的免疫系統(tǒng)為靶點來開發(fā)相應(yīng)的抗癌療法。
腫瘤微環(huán)境中水平zui高的免疫細(xì)胞當(dāng)屬巨噬細(xì)胞了，研究者推測，巨噬細(xì)胞可以提供特殊的抗腫瘤免疫力，我們都知道，腫瘤微環(huán)境中包含著各種可以信號，這些信號可以將這些細(xì)胞重新轉(zhuǎn)化成為腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞（TAMs），從而再次誘發(fā)癌癥惡化、侵襲及對藥物產(chǎn)生耐受性，比如乳酸，其可以通過將正常巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為TAMs來促進肺癌和黑色素瘤的發(fā)展，新生的TAMs可以產(chǎn)生高水平的血管內(nèi)皮生長因子（VRGF）來促進腫瘤血管化，并且會產(chǎn)生一種特殊酶類來幫助細(xì)胞進行氮代謝，增加腫瘤細(xì)胞的增殖能力；的確許多臨床研究結(jié)果都表明，巨噬細(xì)胞密度的增加和甲狀腺癌、乳癌、肺癌及肝癌患者較差的預(yù)后都有著強烈的關(guān)系。
近來有研究表明，某些癌癥干細(xì)胞可以促進正常巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為TAMs；去年來自克立夫蘭診所的研究者就通過研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的癌癥干細(xì)胞可以分泌一種名為骨膜蛋白(Periostin)的潛在化學(xué)吸引劑來指導(dǎo)血管衍生的巨噬細(xì)胞遷移到腫瘤中去，在腫瘤中這些巨噬細(xì)胞可以進一步被轉(zhuǎn)化成為TAMs；在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠模型中，遺傳沉默的骨膜蛋白可以減少腫瘤中TAMs的數(shù)量，從而抑制腫瘤的生長并且延長動物的生存期。
目前研究人員正在開發(fā)新型方法來抑制巨噬細(xì)胞發(fā)生侵潤，同時研究者也將通過研究獲得腫瘤支持性身份，并且干擾腫瘤干細(xì)胞和TAMs之間的交聯(lián)。早在2013年研究者進行的一項對胰腺癌小鼠的研究中，他們就發(fā)現(xiàn)，抑制對遷移和生存非常關(guān)鍵的巨噬細(xì)胞受體CSF1R 和CCR2功能可以降低胰腺癌癌癥干細(xì)胞的總體數(shù)量，并且增強化療治療的作用及抑制癌癥轉(zhuǎn)移，同時當(dāng)利用靶向作用CSF1R的藥物對患者進行治療時，患者機體腫瘤位點的TAMs的水平就會明顯降低，同時患者的預(yù)后結(jié)果也會表現(xiàn)較好。
組織中固有的干細(xì)胞具有明顯的再生能力，同時也產(chǎn)生了多樣的成熟細(xì)胞類型，為了扮演好在組織維持和再生過程中固有的角色，這些干細(xì)胞依賴于多種類型細(xì)胞提供的信號，其中就包括局部或系統(tǒng)環(huán)境中的免疫細(xì)胞，如今研究者通過多年研究深入揭示了多種類型的免疫細(xì)胞和干細(xì)胞之間的復(fù)雜關(guān)聯(lián)，他們希望后期可以通過更好地利用干細(xì)胞的潛能來開發(fā)出治療疾病的新型療法。
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